分子结构的数学表示

为了让计算机识别化学分子结构，我们需要设计一套转换规则，把分子的化学信息转为机器学习模型可以处理的数学对象。

对人来说，一个分子可以用结构式、球棍模型、分子式或名称表示；但对模型来说，输入通常只能是向量、矩阵、张量或图。因此分子表示的核心问题是：

如何把原子、化学键、空间构象和化学性质编码成数学数据？

常见表示方式可以分为三类：

表示方式	典型形式	适合模型
序列表示	SMILES、SELFIES、InChI	RNN、Transformer、语言模型
二维图表示	节点特征、边索引、边特征	GCN、GAT、GIN、MPNN
三维结构表示	原子坐标、距离矩阵、空间图	SchNet、DimeNet、EGNN

分子数据中包含哪些信息

一个分子通常至少包含以下信息：

信息	示例	数学表示
原子类型	C、N、O、Cl	one-hot 向量或整数编号
化学键	单键、双键、芳香键	边特征向量
连接关系	哪两个原子相连	邻接矩阵或边索引
原子属性	电荷、价态、杂化方式	节点特征
分子整体属性	分子量、LogP、TPSA	全局特征
三维坐标	$(x,y,z)$	坐标矩阵
构象信息	键长、键角、二面角	距离或几何特征

在分子性质预测任务中，模型的目标通常可以写成：

$$\hat{y}=f(M)$$

其中 $M$ 是分子的数学表示，$\hat{y}$ 是模型预测的性质，例如水溶性、毒性、结合亲和力或分子能量。

序列表示

SMILES

序列表示把分子写成字符串。最常见的是SMILES，全称是 Simplified Molecular Input Line Entry System。它用一行字符串表示分子结构，例如：

分子	SMILES
甲烷	C
乙醇	CCO
苯	c1ccccc1
乙酸	CC(=O)O

以乙醇 CCO 为例，其中每个字符表示原子，字符之间隐含化学键。：

C - C - O

SMILES 可以被看作一个 token 序列，其中 $L$ 是序列长度，$s_i$ 是第 $i$ 个 token：

$$S=(s_1,s_2,\dots ,s_L)$$

然后可以将每个 token 映射成向量：

$$z_i=\text{Embedding}(s_i)$$

最终得到序列矩阵：

$$Z=\left[\begin{array}{c}{z}_1\\ z_2\\ ⋮\\ z_L\end{array}\right]\in {\mathbb{R}}^{L\times d}$$

其中 $d$ 是 embedding 维度。

SMILES 的优缺点

优点：

• 简洁，易于存储和传播。
• 可以直接用于 NLP 模型。
• 大量化学数据库都支持 SMILES。

缺点：

• 同一个分子可能有多个合法 SMILES。
• 字符串相似不一定代表分子结构相似。
• 三维构象信息通常缺失。
• 模型需要自己从序列中学习图结构。

例如乙醇可能写作：

CCO
OCC

这两个 SMILES 表示同一个分子，但序列方向不同。

SELFIES

SELFIES 是一种更稳定的分子字符串表示。它的特点是生成的字符串更容易对应合法分子，因此常用于分子生成任务。

例如乙醇可以表示为：

[C][C][O]

与 SMILES 相比，SELFIES 更适合生成模型，因为随机生成的 SELFIES 更可能被解析为有效分子。

分子指纹表示

分子指纹将分子转换为固定长度的二进制向量或数值向量。例如：

$$v=[0,1,0,0,1,1,\dots ,0]\in \{0,1{\}}^d$$

其中每一位表示某类子结构是否出现。

MACCS 指纹

MACCS 指纹通常为 166 位，每一位对应一个预定义的化学子结构。实际使用中不需要手动定义这些位，RDKit 可以自动计算。

Morgan 指纹

Morgan 指纹也叫 ECFP，是分子机器学习中非常常用的指纹。它是以每个原子为中心，逐层扩展邻域，提取局部子结构。

设第 $r$ 轮时，原子 $i$ 的局部环境表示为：

$$c_i^{(r)}$$

第 $r+1$ 轮时，将中心原子和邻居信息组合：

$$c_i^{(r+1)}=\text{Hash}(c_i^{(r)},\{c_j^{(r)}:j\in \mathcal{N}(i)\})$$

最后把所有原子的局部结构哈希到固定长度向量中。

这种过程与 GNN 的消息传递很像：

Morgan 指纹	GNN
逐层扩展原子邻域	逐层聚合邻居信息
哈希局部子结构	MLP 学习消息表示
得到固定长度指纹	得到节点或图向量

指纹表示的优点是简单、高效、适合传统机器学习模型；缺点是表达能力依赖人工设计和哈希规则，难以端到端学习。

二维图表示

分子天然可以表示为图：

$$G=(V,E)$$

其中：$V$ 是节点集合，表示原子；$E$ 边集合，表示化学键。例如乙醇 CCO 可以表示为：

节点的描述

节点特征用于描述每个原子的化学属性。设分子有 $N$ 个原子，每个原子用 $d$ 维向量表示：

$$X\in {\mathbb{R}}^{N\times d}$$

其中第 $i$ 行$x_i\in {\mathbb{R}}^d$，表示第 $i$ 个原子的特征。

常见原子特征：

特征	说明	表示方式
原子类型	C、N、O、S、Cl 等	one-hot
原子序数	元素周期表编号	整数或归一化数值
度	与几个原子相连	整数
形式电荷	formal charge	整数
芳香性	是否芳香原子	0/1
杂化方式	sp、sp2、sp3	one-hot
隐式氢数量	连接的 H 数量	整数
是否在环中	ring membership	0/1

例如只考虑原子类型：

ATOM_TYPES = [C, N, O, F]

那么：

原子	one-hot
C	[1, 0, 0, 0]
N	[0, 1, 0, 0]
O	[0, 0, 1, 0]
F	[0, 0, 0, 1]

乙醇 CCO 的节点特征矩阵可以写成：

$$X=\left[\begin{array}{cccc}1& 0& 0& 0\\ 1& 0& 0& 0\\ 0& 0& 1& 0\end{array}\right]$$

边的描述

邻接矩阵

如果分子有 $N$ 个原子，可以用邻接矩阵表示连接关系：

$$A\in {\mathbb{R}}^{N\times N}$$

其中：

$$A_{ij}=\{\begin{array}{ll}1,& \text{原子 }i\text{ 和原子 }j\text{ 存在化学键}\\ 0,& \text{否则}\end{array}$$

乙醇有 3 个重原子，连接关系为：

0: C
1: C
2: O

邻接矩阵为：

$$A=\left[\begin{array}{ccc}0& 1& 0\\ 1& 0& 1\\ 0& 1& 0\end{array}\right]$$

邻接矩阵直观，但对于大图比较浪费空间。因为大多数分子图很稀疏，矩阵中多数元素是 0。

邻接列表

在 PyTorch Geometric 中，更常用边索引 edge_index 表示图结构。对无向边，需要写成两个方向$0\leftrightarrow 1,1\leftrightarrow 2$，对应：

edge_index = [
    [0, 1, 1, 2],
    [1, 0, 2, 1],
]

第一行是源节点，第二行是目标节点。

边特征

边特征用于描述化学键属性。设图中有 $M$ 条有向边，每条边有 $b$ 维特征：

$$E_{\text{attr}}\in {\mathbb{R}}^{M\times b}$$

常见边特征：

特征	说明	表示方式
键类型	单键、双键、三键、芳香键	one-hot
是否共轭	conjugated	0/1
是否在环中	ring bond	0/1
立体化学	顺反、楔线等	one-hot
键长	三维结构中的距离	数值

例如定义：

BOND_TYPES = [single, double, triple, aromatic]

则：

键	one-hot
单键	[1, 0, 0, 0]
双键	[0, 1, 0, 0]
三键	[0, 0, 1, 0]
芳香键	[0, 0, 0, 1]

乙醇中两条化学键都是单键。因为无向边通常拆成双向边，所以边特征为：

$$E_{\text{attr}}=\left[\begin{array}{cccc}1& 0& 0& 0\\ 1& 0& 0& 0\\ 1& 0& 0& 0\\ 1& 0& 0& 0\end{array}\right]$$

图级特征

除了节点和边，分子还可以有整体特征：

$$u\in {\mathbb{R}}^g$$

常见图级特征：

特征	说明
分子量	molecular weight
LogP	脂水分配系数
TPSA	拓扑极性表面积
HBD	氢键供体数
HBA	氢键受体数
Rotatable Bonds	可旋转键数量

在 GNN 中，图级特征可以在读出阶段与图向量拼接（其中 $\parallel$ 表示向量拼接）：

$$h_G=\text{readout}(\{h_i{\}}_{i=1}^N)$$$$\hat{y}=\text{MLP}([h_G\parallel u])$$

三维结构表示

二维图只表示原子连接关系，但很多分子性质与三维结构密切相关。在三维结构中，每个原子有坐标：

$$r_i=(x_i,y_i,z_i)\in {\mathbb{R}}^3$$

整个分子的坐标矩阵为：

$$R=\left[\begin{array}{ccc}{x}_1& y_1& z_1\\ x_2& y_2& z_2\\ ⋮& ⋮& ⋮\\ x_N& y_N& z_N\end{array}\right]\in {\mathbb{R}}^{N\times 3}$$

距离矩阵

由坐标可以计算任意两个原子的欧氏距离：

$$d_{ij}=\parallel r_i-r_j{\parallel }_2$$

距离矩阵为：

$$D=\left[\begin{array}{cccc}{d}_{11}& d_{12}& \cdots & d_{1N}\\ d_{21}& d_{22}& \cdots & d_{2N}\\ ⋮& ⋮& \ddots & ⋮\\ d_{N1}& d_{N2}& \cdots & d_{NN}\end{array}\right]$$

距离矩阵有两个重要性质：

$$d_{ij}=d_{ji}$$$$d_{ii}=0$$

距离对平移和旋转不变，因此常用于三维分子模型。

键角

三个原子 $i,j,k$ 可以形成键角，其中 $j$ 是中心原子：

$${\theta }_{ijk}=\arccos \left(\frac{(r_i-r_j)\cdot (r_k-r_j)}{\parallel r_i-r_j\parallel \parallel r_k-r_j\parallel }\right)$$

键角能够描述局部几何形状。例如 sp、sp2、sp3 杂化对应不同的典型键角。

二面角

四个原子 $i,j,k,l$ 可以形成二面角。二面角描述两个平面之间的夹角，常用于表示构象变化。例如蛋白质主链中的 $\varphi$、$\psi$ 角本质上就是二面角，在分子生成、构象预测、蛋白质结构建模中，二面角非常重要。

设四个原子的坐标分别为：

$$r_i,r_j,r_k,r_l\in {\mathbb{R}}^3$$

先定义三条连续的键向量：

$$b_1=r_j-r_i$$$$b_2=r_k-r_j$$$$b_3=r_l-r_k$$

二面角可以理解为平面 $(i,j,k)$ 和平面 $(j,k,l)$ 之间的夹角。两个平面的法向量分别为平面内两条不平行向量的叉乘：

$$n_1=b_1\times b_2$$$$n_2=b_2\times b_3$$

如果只关心夹角大小，可以使用：

$$\varphi =\arccos \left(\frac{n_1\cdot n_2}{\parallel n_1\parallel \parallel n_2\parallel }\right)$$

但在分子构象中，二面角通常需要保留正负方向，因此更常用带符号的计算公式：

$$\varphi =f(\frac{b_2}{\parallel b_2\parallel }\cdot (n_1\times n_2),n_1\cdot n_2)$$

其中 $f(y,x)$ 可以根据两个输入同时判断角度大小和象限，使 $\varphi$ 的取值范围通常为：

$$\varphi \in (-\pi ,\pi ]$$

用角度表示时，对应范围为：

$$\varphi \in (-{180}^{\circ },{180}^{\circ }]$$

不同表示类型的选择

任务	推荐表示
小数据集性质预测	Morgan 指纹 + 传统机器学习
大规模性质预测	分子图 + GNN
分子生成	SMILES、SELFIES、图生成模型
构象预测	三维坐标 + 等变模型
蛋白-配体结合	三维空间图、距离图
量子化学性质	三维结构、原子序数、距离

简单经验：

• 只关心二维连接关系时，使用分子图。
• 关心构象、空间距离、结合姿态时，使用三维表示。
• 需要快速基线模型时，使用分子指纹。
• 需要端到端学习时，使用 GNN 或 Transformer。